一、潔凈級別的標準

無菌藥品的生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可以分為4個級別：

*：高風(fēng)險操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）。應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。

B級：指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險操作*潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。

C級和D級：指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。

二、潔凈級別的認證

潔凈區(qū)級別認證應(yīng)符合以下原則：

1.潔凈級別的認證包括“靜態(tài)”和“動態(tài)”兩個標準。

2.認證前預(yù)測試工作一般包括：空氣流量或流速測試、空氣壓力測試、圍護結(jié)構(gòu)泄露測試、過濾器泄露測試。

3.采樣點數(shù)目為該潔凈區(qū)或潔凈室的面積的平方根（四舍五入為整數(shù)）。

4.各個采樣點的采樣量按照：每個采樣點小到采樣量=20/Cn·m×100（其中Cn·m為相關(guān)等級規(guī)定的大被考慮之等級限值）。除此之外還應(yīng)滿足每個采樣點小到采樣量為2L，采樣時間大于等于1min。

5.當(dāng)該區(qū)域只要求一個采樣點時，則該點應(yīng)進行3次及以上采樣。

6.為確認*潔凈區(qū)的級別，每個采樣點得采樣量不得少于1m3。

7.在確認級別時，應(yīng)當(dāng)使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數(shù)器，避免≥5.0μm懸浮粒子在遠程采樣系統(tǒng)的長采樣管中沉降。在單向流系統(tǒng)中，應(yīng)當(dāng)采用等動力學(xué)的取樣頭。

8.動態(tài)測試可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過程中進行，證明達到動態(tài)的潔凈度級別，但培養(yǎng)基模擬灌裝試驗要求在“差狀況”下進行動態(tài)測試。

三、潔凈級別的監(jiān)測

潔凈級別的監(jiān)測是為了持續(xù)證明該潔凈級別的房間或區(qū)域沒有從正常的狀態(tài)偏離。潔凈區(qū)級別監(jiān)測應(yīng)符合以下原則：

1.監(jiān)測布點應(yīng)根據(jù)潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認的結(jié)果及風(fēng)險評估，確定取樣點的位置并進行日常動態(tài)監(jiān)控。

2.日常監(jiān)測的采樣量可與潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認時的空氣采樣量不同。

3.*潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應(yīng)能及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，允許灌裝點≥5.0μm的懸浮粒子出現(xiàn)不符合標準的情況。

4.在B級潔凈區(qū)可采用與*潔凈區(qū)相似的監(jiān)測系統(tǒng)。可根據(jù)B級潔凈區(qū)對相鄰*潔凈區(qū)的影響程度，調(diào)整采樣頻率和采樣量。

5.在*潔凈區(qū)和B級潔凈區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量≥5.0μm的懸浮粒子時，應(yīng)當(dāng)進行調(diào)查。

6.生產(chǎn)操作全部結(jié)束、操作人員撤出生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng)15～20分鐘（指導(dǎo)值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)當(dāng)達到表中的“靜態(tài)”標準。

7.應(yīng)當(dāng)按照質(zhì)量風(fēng)險管理的原則對C級潔凈區(qū)和D級潔凈區(qū)（需要時）進行動態(tài)監(jiān)測。監(jiān)控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據(jù)操作的性質(zhì)確定，但自凈時間應(yīng)達到規(guī)定。

8.應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品及操作的性質(zhì)制定溫度、相對濕度等參數(shù)，這些參數(shù)不應(yīng)對規(guī)定的潔凈度造成不佳影響。

9.懸浮粒子的監(jiān)測系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)考慮采樣管的長度和彎管的半徑對測試結(jié)果的影響。

10.選擇潔凈區(qū)零衛(wèi)生死角易清潔嵌入式攝像頭對潔凈區(qū)實現(xiàn)遠程非現(xiàn)場監(jiān)管的管理模式成為必然選擇。

四、微生物的動態(tài)監(jiān)測

應(yīng)當(dāng)對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，評估無菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態(tài)取樣應(yīng)避免對潔凈區(qū)造成不佳影響。成品批記錄的審核應(yīng)當(dāng)包括環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果。

潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標準

潔凈區(qū)

級別

浮游菌

cfu/m3

沉降菌（φ90mm）cfu/4h

表面微生物

接觸（φ55）

cfu/碟

5指手套

cfu/手套

*

＜1

＜1

＜1

＜1

B級

10

5

5

5

C級

100

50

25

-

D級

200

100

50

-

1.表中各數(shù)值均為平均值。

2.單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時，同一位置可使用多個沉降碟連續(xù)進行監(jiān)測

并累積計數(shù)。

3.連續(xù)監(jiān)測的浮游菌采樣點應(yīng)靠近關(guān)鍵點或風(fēng)險較大的地方（在1英尺之內(nèi)），但不能直接在關(guān)鍵點上方。

4.對表面和操作人員的監(jiān)測，應(yīng)當(dāng)在關(guān)鍵操作完成后進行。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測外，可在系統(tǒng)驗證、清潔或消du等操作完成后增加微生物監(jiān)測。

五.小結(jié)

1.潔凈級別的認證與監(jiān)測的標準不同，采樣點不同、采樣量也不同。

2.監(jiān)測點基于風(fēng)險評估結(jié)果選點

3.關(guān)鍵區(qū)域進行連續(xù)監(jiān)測（A/B級區(qū)）

4.支持區(qū)域進行常規(guī)監(jiān)測（C/D級區(qū)）

5.微生物和懸浮顆粒都要求動態(tài)監(jiān)測